Lipidų, baltymų ir angliavandenių apykaitos tarpusavio santykiai

Kalbant apie lipidų, baltymų bei angliavandenių apykaitos santykius pirmiausiai reikia pažymėti, kad įvairiuose žmogaus audiniuose kasdien utilizuojama ne mažiau kaip 300-350 g angliavandenių, nepriklausomai nuo jų kiekio maiste. Maistinių medžiagų proporcijos maiste gali ryškiai varijuoti (iki tam tikrų ribų), tačiau sveiko žmogaus medžiagų apykaitai tai neturi bent kiek žymios reikšmės normaliomis sąlygomis. Tokia galimybė užtikrinama (daugiausiai kepenyse) įvairiapusėmis gliukoneogenezės proceso palaikymo galimybėmis organizme – angliavandenių susidarymu iš neangliavandeninių medžiagų, pirmiausiai iš baltymų ir iš riebaluose bei fosfolipiduose esančio glicerino. Jeigu racione angliavandenių kiekis yra padidintas, jų skilimas dėl to reikšmingai nepadidėja, angliavandeniai deponuojami, juos paverčiant trigliceridais, po to jie ląstelėse sudega jau kaip glicerinas ir riebiosios rūgštys. Šie santykiai rodo, kad yra labai tamprus ryšys tarp angliavandenių, baltymų ir lipidų, bei angliavandenių apykaitos, o angliavandeniu apykaitos sutrikimai sukelia baltymų bei lipidų reguliacijos disbalansus. Negalima pervertinti didelio angliavandenių vaidmens visų organų bei sistemų veiklai ir pirmiausiai centrinei nervų sistemai.

Gliukozės homeostazės kraujyje (pastovus gliukozės lygis kraujyje) mechanizmai yra daugelį kartų dubliuoti reguliacinės sistemos lygmenyje ir nukreipti į nepertraukiamą tinkamo kiekio gliukozės patekimą į kraują. Tačiau vienintelis faktorius, kuris saugo nuo per didelio gliukozės kiekio patekimo į kraują yra insulinas. Ryškūs gliukozės lygio kraujyje pasikeitimai gali rodyti energetinių procesų integracijos pažeidimus, o insulininės grandies dubliavimo nebuvimas gliukozės homeostazės sistemą kraujyje daro itin jautrią.

Angliavandenių apykaitoje bazinė medžiaga yra arba kraujo gliukozė, arba ląstelėse esantis polisacharidas – glikogenas. Gliukozė organizmo skysčiuose ir ląstelėse būna laisva, fosforinta arba įjungta į atsarginio polisacharido glikogeno molekulę.

Angliavandeniai gali skilti, iš principo skirtingais, dviem būdais – aerobiniu – deguonies nereikalaujančių, kuris nėra energetiškai labai vertingas, tačiau sugeba akumuliuoti dalį energijos iš adezintrifosforo rūgšties (ATF) ir anaerobiniu – naudojančiu deguonį, labai energetiškai vertingu būdu. Toks gliukozės skilimo sudvejinimas padeda kovoti su hipoksija, kuomet deguonies tiekimas būna nepakankamas arba nutrūksta, sistema gali pereiti (tam tikrą laiko tarpą) į autonominį režimą. Kuomet išeitinė medžiaga yra gliukozė, skilimo procesas vadinamas glikolize, o kuomet išeitinė medžiaga yra glikogenas – glikogenolize. Ląstelėse gliukozė lengvai oksiduojasi iki CO2 ir H2O, čia jos apykaita yra pagrindinis visų angliavandenių metabolizmo kelias. Tačiau laisva gliukozė metaboliniu atžvilgiu yra inertiška, todėl patekusi į organizmo ląsteles, pirmiausiai aktyvinama fosforinimu. Tam naudojama ATF, reakciją katalizuoja fermentas heksokinazė (arba kepenyse jos izoforma - gliukokinazė). Susidaro gliukozės-6-fosfatas. Ši, pagrindinė reakcija, matomai kontroliuojama insulino. Trūkstant insulino, fermento aktyvumas sumažėja ir pablogėja gliukozės įtraukimas į kitus metabolinius virsmus, t.y. pablogėja ląstelių gliukozės įsisavinimas hormonui jautriuose audiniuose. Kepenų, bei kitų organų heksokinazės nepriklauso nuo insulino, jo aktyvumą reguliuoja gliukozės-6-fosfatas. Visų kinazių aktyvumui reikia dvivalenčių metalų (pvz. Mg++) jonų.

Glikogenolizės proceso metu, svarbiausia reakcija yra glikogeno fosforinimas. Veikiant fosforilazei nuo glikogeno molekulės galų atskyla fosforinta gliukozė kaip gliukozės-1-fosfatas. Reakcija kontroliuojama antagonistų – insulino, adrenalino ir gliukagono.

Energetiniu požiūriu glikogenolizės (sukaupiamos trys ATF molekulės) procesas yra efektyvesnis nei glikolizės (sukaupiamos dvi ATF molekulės). Anaerobnių ir aerobinių procesų energetinė vertė dar labiau skiriasi. Aerobinių procesų metu apie 40 proc. glikolizės procese pagamintos energijos sukaupiama biologiškai aktyvia forma, o anaerobinėmis sąlygomis atsipalaiduoja tik 3-5 proc. energijos. Kitą laisvą energiją organizmo ląstelės sukaupia pirovynuogių rūgštyje (aerobinės glikolizės metu) arba pieno rūgštyje (anaerobinės glikolizė metu).

Sergant diabetu, sutrikus glikogenolizės antagonizmui, fermentas, katalizuojantis glikogeno fosforinimą stimuliuojamas ir pereina į labiau aktyvią formą, bei tokiu būdu, mažina glikogeno atsargas audiniuose. Esant insulino deficitui, padidėja gliukozės-6-fosfat fosfatazės aktyvumas, sumažėja fosfofruktokinazių (fermentas, kuris katalizuoja pačią lėčiausią glikolizės ir glikogenolizės dalį) aktyvumas, o tai skatina glikogeno virtimą į gliukozę kepenyse, kas sukelia hiperglikemiją ir sunkina glikogeno ir gliukozės skilimą pirovynuogių rūgšties kryptimi t.y. panaudojimui kaip energetinę medžiagą.

Gliukozės-6-fosfato lygio sumažėjimas sąlygoja jo dalyvavimo pentoziniame cikle sumažėjimą ir atitinkamai, angliavandenių skilimo lygio sumažėjimą pentoziniame cikle. Sumažėja pentozių, reikalingų baltymų biosintezei lygis. (nukenčia nukleo rūgščių apykaita, pablogėja svarbiausių nukleotidų, kurie pasižymi kofermentine funkcija, resintezė). Pentozinio ciklo metu susidaro tokios plastiniams organizmo procesams būtinos medžiagos kaip ribozės-5-fosfatas ir NADF · H2. Ribozės-5-fosfatas – sudedamoji nukleotidų dalis, tad jis būtinas nukleo rūgščių bei atskirų nukleotidų, flavininių ir nikotinamidinių kofermentų, taip pat kofermento A sintezei ir kitiems procesams. NADF · H2 reikia riebiųjų rūgščių, cholesterino, steroidinių hormonų, THFR - tetrahidrofolinė rūgštis ir jos darinių bei kitų junginių biosintezei ir apykaitai. Kaip kofermentas dalyvauja daugelio amino rūgščių apykaitoje. Pentozinio ciklo fermentai aktyvūs antinksčiuose, blužnyje, kepenyse, funkcionuojančioje pieno liaukoje, piktybinių auglių ląstelėse, endokrininėse liaukose, embrioniniuose ir kituose audiniuose. Sumažėja nikotinamidodenindinukleotidfosfato – pagrindinio vandenilio šaltinio riebiųjų rūgščių atsistatymo reakcijose, lygis. Glikolizės ir glikogenolizės susilpnėjimas sąlygoja pirovynuogių rūgšties lygio sumažėjimą, tuo pačių įtakoja šalmų rūgščių pusiausvyrą bei  oksalacto rūgšties lygį – būtino trikarboninių rūgščių krebso ciklo komponento.

Veikiant adrelinemijai stimuliuojama riebalinio audinio lipolizė, padidėja neesterifikuotų riebiųjų rūgščių lygis ir atsinaujinimo greitis kraujo plazmoje. Kepenys prisipildo iš riebalinio audinio mobilizuotais trigliceridais ir riebiosiomis neesterifikuotomis rūgštimis, kurios po eilės oksidacinių reakcijų kepenyse ir raumenyse pavirsta į acetil-KoA. Atrodo, kad aerobinėse sąlygose nėra didelio skirtumo kokiu būdu regeneruoti ATF, kadangi oksidacinio fosforinimo mechanizmas yra universalus ir nepriklauso nuo to kokios medžiagos – riebalai ar angliavandeniai yra vandenilių donorai dehidroksilinimo reakcijose. Tuo labiau, kad galutinėse katabolizmo stadijose vienu ir kitu atveu naudojamas tas pats mechanizmas – trikarboninių rūgščių ciklas. Tačiau, sumažėjus angliavandenių katabolizmui sumažėja ir tarpinis pirovynuogių rūgšties– vieno iš svarbiausių salyginių metabolitų, susidarymas. Atsiradęs „metabolinis“ vakuumas negali neatsiliepti virtimui į pirovynuogių rūgštį kitų, jai artimų substratų lygiui, pavyzdžiui oksalacto rūgščiai, kurios lygis nustato trikarboninių rūgščių ciklo pralaidumo pajėgumą, nors pati oksalacto rūgštis cikle neeikvojama. Svarbu pažymėti, kad katabolizmui persijungiant iš anliavandeninių substratų į lipidinius acetil-KoA susidarymo greitis padidėja. Tai aiškinam tuo, jog santykinis gaunamas energijos kiekis skylant lipidams trikarboninių rūgščių cikle, lyginant su bendru energijos produkcijos kiekiu, padidėja. Acetil-KoA, įsijungdamas į trikarbonių rūgščių ciklą kondensuojasi su oksalacto rūgštimi ir susidaro citrininė rūgštis bei laisvas kofermentas A, reikalingas tolesniam riebiųjų rūgščių β-oksidinimu. Acetil-KoA susidarymo tempo padidėjimas yra savotiškas trikarboninių rūgščių ciklo ribotuvas – sumažėja oksalacto rūgšties ir vietoj pagreitėjimo, procesas sulėtėja, atitinkamai, sumažėja jo pralaidumas oksiduojant acto rūgštį. Dėl labai ribotų kofermentoA išteklių acetil-KoA kaupiasi, negali įsijungti į alternatyvų kofermento A išlaisvinimo kelią – aceil-KoA molekulių kondensaciją tarpusavyje. Tuo būdu, atsilaisvinant kofermentui A ir susidarant acetoniniams kūnams.

Gali būti, kad taip nenutiktų, jeigu tarp riebalų ir angliavandenių būtų lygūs santykiai tarpusavio virsmų prasme. Labai svarbus momentas yra pirovynuogių rūgšties negrįžtamas virtimas į acetil-KoA. Nors angliavandenių apykaitoje (glikolizėje) yra ir kitų negrįžtamų reakcijų – joms yra aplinkiniai būdai, paaiškinantys kaip pirovynuogių rūgštis įveikia negrįžtamų glikolizės reakcijų barjerus. Pirovynuogių oksidacinio dekarboksilinimo atveju (kurio metu susidaro acetil-KoA) tokių kelių nėra. Vadinasi, kad bet koks vienokio ar kitokio angliavandenių (taip pat ir baltymų) apykaitos substrato virtimas į acetil-KoA veda prie sumažėjusių jo dalyvavimo galimybių susidarant angliavandeniams.

Trikarboninių rūgščių ciklo slopinimas trūkstant angliavandeninių metabolitų verčia didinti riebiųjų rūgščių β-oksidinimo santykini svorį, kas, savo ruoštu sukelia dar didesnį acetotinių kūnų kaupimasį. Acetoninių kūnų sintezės eigoje susidarantis β-hidroksi- β-metilgliutaril KoA gali prisidėti prie cholesterino sintezės, todėl, kad 3-hidroksi- β-metilgliutaril KoA taip pat gali virsti į mevalono rūgštį (veikiant reguliaciniam fermentui reduktazei), kuri, savo ruožtu yra polimerų substratas, besipolimerizuojančių į anabolinį skeletą. Gliukoneogenezės sustiprėjimas baltymų sąskaita, stimuliuojamas nepakankamo kraujo gliukozės panaudojimo, užtikrinama tiek gliukokortikoidų sekrecijos aktyvacijos, kuri indukuoja pagrindinius gliukoneogenės fermentus – aminotransferazę, gliutamat dehidrogenazes, piruvato virtimo į fosfoenolpiruvatą fermentus (piruvatkarboksilazę, fosfoenolpiruvatkarboksilazę), tiek ir sumažėjus insulino represiniam poveikiui į šiuos fermentus.

Susiformuoja ydingų ratų situacija organizmo funkciniame lygyje, sąlygojama gilių diskoordinacinių visų metabolizmo rūšių lygyje. Tokiu būdu, būdinga nutukimui medžiagų apykaitos, kaip vientiso harmoningo proceso, diskoordinacija remiasi tam tikrais angliavandenių, riebalų ir baltymų apykaitos dėsningumais.

• Angliavandenių ir riebalų nelygiaverčiai tarpusavio virsmai, didelės angliavandenių virtimo į riebalus galimybės ir labai ribotos riebalų galimybės virsti angliavandeniais (tik glicerino sąskaita)

• Nelygiaverčiai baltymų ir angliavandenių tarpusavio virsmai. Vandenilinio skeleto gliukoneogenezei panaudoja, mažiausiai ¾ amino rūgščių (tame tarpe ir nepakeičiamos), o angliavandeninių struktūrų sintezei panaudojamos tik pakeičiamos amino rūgštys.

• Amino rūgščių gebėjimas savo vandenilinį skeletą, iš dalies arba visiškai, keisti į acetil KoA, kurios tokiu būdu tampa medžiaga riebiųjų rūgščių sintezei, o acetil-KoA susidaręs iš riebiųjų rūgščių yra labai nežymi įjungiamas į vandenilinę, kai kurių pakeičiamų amino rūgščių, struktūrą.

Šie ribojimai dar labiau padidėja esant pakitimams dėl insulino nepakankamumo veikiant eilės svarbiausių medžiagų apykaitos fermentų aktyvumą. Kalbama apie tokių svarbių reakcijų katalizatorius kaip gliukozės ir fruktozės-6-fosfato fosforinimą, glikogeno sintezę iš uridinotrifosfat-1-gliukozės, glikogeno fosforinimas iki gliukozės-1-fosfato, gliukozės-6-fosfato defosforinimas iki laisvos gliukozės hidrolizės keliu, amino rūgščių virtimas į α-ketorūgštis peramininimo ir oksidacinio dezamininimo reakcijų pagalba, atvirkštinis pirovynuogių rūgšties virtimas į fosfoenolpiruvatą, trigliceridų lipolizė, acetoninių kūnų susidarymas iš acetil-KoA. Įvertinant visus išvardintus procesų diskordinacijos ypatumus verta didžiausią dėmesį skirti šių procesų normalizavimui siekiant normalizuoti medžiagų apykaitos procesus, tiek gydant nutukimą, tiek dėl įvairių kitų priežąsčių koreguojant kūno svorį bei užtikrinant normalią energetiką.

Šalia reguliatorių įtakojančių lipidų apykaitą fermentinių reakcijų lygyje substratų, kofaktorių ir fermentų koncentracijos pakeitimo būdu, lygiagrečiai veikia ir centrinė nervų sistema, kuri pasižymi trofiniu poveikiu į riebalinį audinį per sinpatinius ir parasimpatinius skyrius bei endokrinines liaukas. Hormonų poveikis lipolizei siejamas su katecholaminų išmetimų į kraujo apykaitos ratą. Adrenalinas ir noradrenalinas didina lipolizės riebaliniame audinyje greitį adenilatciklazės koncentacijos ir ciklinės adezinmonofosforo rūgšties sintezės stimuliacijos keliu.

Savo ruoštu ciklinė AMF aktyvuoja atitinkama proteinkinazę, kuri sukelia trigliceridlipazės fosforinimą ir ji pereina į aktyvią formą. Gliukagono poveikis į lipolitinę sistemą panašus kaip ir katecholaminų. Insulinas pasižymi priešingu adrenalinui ir gliukagonui poveikiu į lipolizę ir riebiųjų rūgščių mobilizaciją. Insulinas stimuliuoja fosfodiesterazės aktyvumą. Kadangi fosfodiesterazė vaidina svarbų vaidmenį palaikant ciklinės AMF lygį ląstelėse, insulino koncentracijos padidėjimas sukelia fosfodiesterazės aktyvumą, kas savo ruoštu, sumažina ciklinės AMF koncentraciją ląstelėje ir skatina aktyvios lipazės formos inaktyvaciją.

Kiti hormonai, pirmiausiai somatotropinis hormonas, adrenokortikotropinis hormonas taip pat veikia lipidų apykaitą. Padidintas šių hormonų kiekis stimuliuoja lipolizę, padidėja kraujyje esančių riebiųjų rūgščių kiekis. Nustatyta, kad lipolizės stimuliacija in vitro blokuojama mRNR (informacinė arba matricinė ribonukleininė rūgštis). Jos poveikis į lipolizę apibrėžiamas lag-fazės aktyvumu maždaug po valandos, o, tuo tarpu, adrenalinas pradeda stimuliuoti lipolizę akimirksniu. Šie duomenys rodo tai, kad pirminis minėtų augimo ir adrenokortikotropinio hormonų poveikis į lipolizę pasireiškia skirtingais keliais. Adrenalino poveikis pasireiškia per adenilatciklazės aktyvaciją, o augimo hormonas indukuoja šio hormono sintezę.

Kiti hormonai: tiroksinas, lytiniai hormonai, taip pat veikia lipidų apykaitą. Manoma, kad jų poveikis yra permisinio (permissible – leidžiamas,leistinas) pobūdžio ir nukreiptas į adenilatciklazės sistemos jautrumo moduliavimą katecholaminams.